一直以來(lái)，科學(xué)家們都知道細(xì)胞重編程可以逆轉(zhuǎn)衰老，從而導(dǎo)致間充質(zhì)干/基質(zhì)細(xì)胞（MSCs）的活動(dòng)和功能下降。但是他們尚未弄清楚是什么分子機(jī)制導(dǎo)致了這種逆轉(zhuǎn)。

-新一項(xiàng)研究解答了這個(gè)謎題，不僅提出了關(guān)于MSC衰老和相關(guān)疾病的新見(jiàn)解，而且也為開(kāi)發(fā)減少或逆轉(zhuǎn)衰老過(guò)程的藥理策略提供了幫助。

這一研究發(fā)現(xiàn)公布在STEM CELLS雜志上。

由威斯康星大學(xué)麥迪遜分校的科學(xué)家組成的研究小組利用細(xì)胞重編程（一種通常用于逆轉(zhuǎn)細(xì)胞衰老的方法）建立了遺傳上相同的新老細(xì)胞模型。

首-席研究員Wan-Ju Li博士解釋說(shuō)：“雖然與以前通過(guò)細(xì)胞重編程使MSC再生的發(fā)現(xiàn)相一致，但我們的研究進(jìn)一步揭示了如何通過(guò)分子調(diào)控重編程的MSC來(lái)改善細(xì)胞衰老的標(biāo)志。”

研究人員首先從人關(guān)節(jié)液（SF-MSC）（即在膝蓋，肘部和其他關(guān)節(jié)中發(fā)現(xiàn)的液體）中提取MSC，然后將它們重新編程為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）。然后，將這些iPSC還原為MSC，從而使MSC煥發(fā)了青春。

李博士說(shuō)：“當(dāng)我們將重編程的MSC與未恢復(fù)活力的親本MSC進(jìn)行比較時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)與親本相比，重編程的MSC的衰老相關(guān)活性大大降低。這表明細(xì)胞衰老的逆轉(zhuǎn)。”

接下來(lái)，研究小組對(duì)細(xì)胞進(jìn)行了分析，確定重編程是否導(dǎo)致整體基因表達(dá)發(fā)生變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照細(xì)胞相比，在重編程的細(xì)胞中GATA6的表達(dá)受到抑制，這是一種在腸道，肺和心臟發(fā)育中起重要作用的蛋白質(zhì)。這種抑制作用導(dǎo)致稱為SHH（Sonic Hedgehog）的胚胎發(fā)育所必需的一種蛋白質(zhì)的活性增加，以及另一種蛋白質(zhì)FOXP1的表達(dá)水平增加，后者是大腦，心臟和肺部正常發(fā)育所必需的。“因此，我們確定了GATA6/SHH/FOXP1途徑是調(diào)節(jié)MSC衰老和恢復(fù)活力的關(guān)鍵機(jī)制。”

“在控制MSC老化中發(fā)現(xiàn)了GATA6/SHH/FOXP1途徑是一項(xiàng)非常重要的成就。” STEM CELLS主編Jan Nolta博士說(shuō)，“過(guò)早的衰老會(huì)阻礙這些有希望的細(xì)胞擴(kuò)增的能力，同時(shí)又保持其臨床用途，這對(duì)控制分化和衰老的途徑也非常有價(jià)值。”

為了確定哪些Yamanaka轉(zhuǎn)錄因子（用于衍生iPSC的四個(gè)重編程基因）參與了iPSC中GATA6的阻遏，研究小組分析了GATA6的表達(dá)。由此發(fā)現(xiàn)只有OCT4和KLF4能夠調(diào)節(jié)GATA6活性，這一發(fā)現(xiàn)與之前的幾項(xiàng)研究一致。

“總體而言，我們能夠證明SF-MSC由于細(xì)胞重編程而經(jīng)歷了性質(zhì)和功能的重大變化。iPSC-MSC的這些變化共同表明細(xì)胞衰老得到改善。重要的是，我們能夠鑒定出GATA6/SHH/FOXP1信號(hào)通路是控制細(xì)胞衰老相關(guān)活動(dòng)的潛在機(jī)制。”李博士說(shuō)。

“我們相信我們的發(fā)現(xiàn)將有助于增進(jìn)對(duì)MSC衰老及其在再生醫(yī)學(xué)中意義的更深一步了解。”